Ertugliflozín API

Ultra{0}}vysoko selektívna inhibícia transportérov obličkových SGLT2

Cieľová selektivita: Ertugliflozín vykazuje viac ako 2 000--násobnú selektivitu pre SGLT2 oproti SGLT1 (primárne exprimovaný v tenkom čreve a myokarde), čo zaisťuje presnú inhibíciu renálnej reabsorpcie glukózy pri eliminácii mimocieľových gastrointestinálnych nežiaducich účinkov.

Mechanizmus účinku: Kompetitívne sa viaže na transportér SGLT2 v segmente S1 proximálnych tubulov obličiek, blokuje 30 % – 50 % filtrovanej glukózy a sprevádza reabsorpciu sodíka, znižuje plazmatickú hladinu glukózy a vyvoláva natriuretickú diurézu.

Obnova tubuloglomerulárnej spätnej väzby a zníženie intraglomerulárneho tlaku

Zvýšené dodávanie sodíka do macula densa aktivuje tubuloglomerulárnu spätnú väzbu, spúšťa aferentnú arteriolárnu konstrikciu na zmiernenie intraglomerulárnej hyperfiltrácie, hyperperfúzie a poškodenia fyzickým stresom.

Metabolické prepínanie substrátu a mitochondriálna ochrana

Navodzuje rýchly{0}}metabolický stav, podporuje lipolýzu a hepatickú ketogenézu (napr. -hydroxybutyrát). Kardiomyocyty a obličkové bunky využívajú ketónové telieska ako účinné energetické palivo, čím zvyšujú tvorbu ATP a znižujú spotrebu kyslíka.

Dôležitou výskumnou otázkou je, ako sa môže systémová expozícia a vylučovanie glukózy močom pohybovať rôznymi smermi. V štúdii o-poškodení funkcie obličiek opísanej na štítku produktu v USA sa plazmatická expozícia ertugliflozínu zvýšila s poklesom funkcie obličiek, zatiaľ čo 24-hodinové vylučovanie glukózy močom sa znížilo s väčším poškodením funkcie obličiek. Vyššia koncentrácia liečiva v plazme preto nemusí nevyhnutne znamenať silnejšiu odpoveď na vylučovanie glukózy.

Štúdie na zvieratách a klinické štúdie by mali merať funkciu obličiek, hladinu glukózy v krvi alebo filtrovanú glukózovú záťaž, koncentráciu liečiva v plazme a vylučovanie glukózy močom spoločne. Interpretácia farmakodynamickej aktivity zo samotnej koncentrácie v plazme môže zakryť rozdiely spôsobené modelom ochorenia.

Ertugliflozín sa odstraňuje primárne prostredníctvom O-glukuronidácie sprostredkovanej UGT1A9 a UGT2B7, pričom vznikajú dva glukuronidové metabolity. Oxidačný metabolizmus sprostredkovaný CYP-je menšia cesta. Ertugliflozín je tiež substrátom P-glykoproteínu (P-gp) a BCRP. Tieto vlastnosti ho robia užitočným pre štúdie glukuronidácie, identifikácie metabolitov a membránového transportu.

Interakčné štúdie by mali rozlišovať medzi inhibíciou enzýmov, indukciou enzýmov a stavom substrátu transportéra. To, že je substrátom transportéra, samo osebe nezabezpečuje klinicky významnú interakciu s každým inhibítorom tohto transportéra.

VERTIS CV hodnotil ertugliflozín u ľudí s diabetom 2. typu a zisteným aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením. Jeho primárny kompozitný kardiovaskulárny výsledok spĺňal kritérium noninferiority oproti placebu; výsledok by sa nemal opísať ako dôkaz nadradenosti pri znižovaní veľkých kardiovaskulárnych príhod. Analýzy uvádzali nižšie riziko prvej hospitalizácie pre srdcové zlyhanie, zatiaľ čo výsledky prieskumu obličiek poskytli dôvody na ďalšie vyšetrovanie. Stav a štatistická interpretácia každého sledovaného parametra by sa mala uviesť samostatne.

Výskum bezpečnosti by sa mal zaoberať rizikami súvisiacimi s inhibíciou SGLT2. Súčasné označovanie v USA varuje pred ketoacidózou, objemovou depléciou, infekciami močových ciest, genitálnymi mykotickými infekciami, nekrotizujúcou fasciitídou hrádze a amputáciou dolných- končatín. Hypoglykémia tiež vyžaduje pozornosť, keď sa ertugliflozín používa s inzulínom alebo inzulínovými sekretagogami. Ketoacidóza sa môže vyskytnúť bez bežne očakávaného stupňa hyperglykémie, takže samotné meranie glukózy v krvi ju nemôže vylúčiť.

Štúdie API a na zvieratách by mali dať do súvisu podanú dávku s nameranou systémovou expozíciou, funkciou obličiek, stavom tekutín a koncovými bodmi súvisiacimi s ketónom-. Koncentrácia, ktorá sa vo vybranom bunkovom modeli javí ako bezpečná, nemôže nahradiť toxikológiu opakovaných dávok- ani hodnotenie rizika pre ľudí.

Diabetes a glukóza-poruchy metabolizmu lipidov 2. typu

Široko používaný na hodnotenie obnovy funkcie pankreatických -buniek pri glukotoxicite, zlepšenie citlivosti na inzulín a reguláciu glukoneogenézy pečene.

Kardiovaskulárna ochrana a remodelácia myokardu

Používa sa v modeloch ischémie/reperfúzneho poškodenia myokardu, srdcovej hypertrofie a srdcového zlyhania na skúmanie jeho účinnosti pri zmierňovaní fibrózy myokardu, zlepšovaní funkcie endotelu a inhibícii proliferácie buniek hladkého svalstva ciev.

Diabetická nefropatia a renálna fibróza (CKD)

Aplikované na hodnotenie zníženia pomeru albumínu v moči -k-kreatinínu (UACR), potlačenie renálneho tubulárneho epiteliálneho-mezenchymálneho prechodu (EMT) a downregulácie signálnej dráhy TGF- 1/Smad.